Проект направлен на решение проблемы эффективного синтеза сложных органических молекул на основе металл-катализируемых реакций С-Н функционализации (С-Н активации).
Классическая стратегия органического синтеза основана на использовании функциональных групп для образования новых связей. В рамках классической стратегии в молекулу требуется сначала селективно ввести функциональную группу и затем с ее помощью проводить модификацию углеводорода, биоактивного или природного соединения. Введение функциональной группы X – отдельная стадия, иногда трудноосуществимая, которая сопряжена с затратами времени, специальных химических реагентов и энергии, а также образованием отходов. Кроме того, в последующих реакциях замещения или элиминирования функциональных групп X образуются дополнительные отходы. Поэтому классическая стратегия функциональных групп обладает ограниченной эффективностью.
Возможность использовать С-Н связи вместо функциональных групп представляется весьма привлекательной, поскольку позволяет получать ценные химические соединения в одну стадию без предварительного введения функциональных групп. Преимуществом стратегии С-Н активации является возможность использования более доступных исходных веществ (например, углеводородов или природных соединений, относительно простых продуктов нефтехимического синтеза и др.), сокращение числа технологических стадий и капиталоемкости производства, снижение отходов.
Однако, обычные, т.е. неактивированные С-Н связи довольно инертны (энергия связи С-Н составляет около 110 ккал/моль), поэтому требуются жесткие условия реакции, что не позволяет использовать сложные молекулы, содержащие лабильные группы. Другой проблемой является значительное количество С-Н групп в разных местах молекулы исходного вещества, что неизбежно приводит к проблеме селективности. Кроме того, продукты С-Н функционализации зачастую обладают более высокой реакционной способностью по сравнению с исходными веществами, и вступают в побочные реакции.
В настоящее время одним из наиболее эффективных путей решения проблемы является металлокомплексный катализ, позволяющий селективно активировать С-Н связи.

Работы, выполненные в 2019г.

- Исследования первого этапа проекта включали:
синтез библиотек структурно разнообразных комплексов металлов (М = Pd, Ni, Cu, Ru) с N-гетероциклическими карбенами (NHC) и солигандами различных типов, в том числе разработку методов получения новых типов функционально — замещенных NHC-лигандов и их комплексов;

- Скрининг каталитической активности полученных комплексов M/NHC в реакциях С-Н алкилирования и алкенилирования гетероциклов и альдегидов алкенами и алкинами (С-Н присоединение к кратным связям углерод-углерод), исследование взаимосвязей «структура M/NHC – каталитическая активность»;

- Исследование трансформаций комплексов M/NHC в процессе катализа, определение природы активных центров и основных путей активации и деактивации каталитической системы;

- Разработку новых эффективных каталитических систем M/NHC для реакций С-Н алкилирования и алкенилирования и оптимизацию условий синтеза алкил- и алкенилпроизводных 1,3-бензоксазола, 1,3-бензтиазола, бензимидазола и 1,2,4-триазола.


Результаты первого этапа проекта:

- Обнаружена и исследована новая реакция образования солей 4,5-диалкокси-4,5-дигидро-1,3-диарил-1-Н-имидазолия при взаимодействии продуктов конденсации глиоксаля и ароматических аминов с триалкилортоформиатами в условиях кислотного катализа. Синтезированы NHC-пролиганды нового типа, взаимодействием которых с солями палладия получены новые комплексы Pd-PEPPSI с 4,5-диалкоксизамещенными имидазолиновыми лигандами.

- Разработан метод синтеза NHC-пролигандов нового типа – солей имидазолия, содержащих в качестве заместителя электронодонорную NH-кислотную амино- или ациламиногруппу в положении 4 имидазольного цикла. Реакцией полученных амино- и ациламино-имидазолиевых солей с солями палладия и никелоценом получены новые комплексы Pd/NHC и Ni/NHC, в том числе первые представители M/NHC комплексов со свободной аминогруппой в имидазольном NHC-лиганде. Особенностью полученных комплексов является наличие NH-кислотного заместителя, способного к ионизации в присутствии сильных оснований и образованию анионных комплексов M/NHC.

- Выполнен скрининг более восьмидесяти комплексов Pd/NHC, Ni/NHC, Cu/NHC и Ru/NHC на каталитическую активность в реакциях С-Н присоединения производных бензоксазола и альдегидов к алкенам и алкинам. Показано, что наибольшую активность в катализе этих реакций проявляют комплексы Ni/NHC. В качестве активных центров выступают молекулярные комплексы Ni(0)/NHC, образующиеся при восстановлении комплексов Ni(II)/NHC специальными активаторами (гидрид натрия, формиат натрия и др.). Основные пути деактивации Ni/NHC катализаторов включают реакции восстановительного элиминирования NHC-лигандов – H-NHC сочетание и R-NHC сочетание. Установлено, что определяющее влияние на каталитическую активность комплексов Ni/NHC оказывают следующие факторы: (i) пространственное влияние заместителей при атомах азота NHC-лиганда; (ii) электронодонорная способность NHC-лиганда; (iii) подвижность солигандов.

- Разработана новая эффективная каталитическая система для катализа реакций С-Н присоединения гетероциклов к алкенам и интернальным алкинам на основе доступных и стабильных каталитических прекурсоров — азолиевых солей, никелоцена и формиата натрия. Эффективность разработанной каталитической системы продемонстрирована на препаративном синтезе алкил- и алкенилпроизводных 1,3-бензоксазола, 1,3-бензтиазола, бензимидазола и 1,2,4-триазола.

Основные публикации по результатам выполнения проекта:

1) Astakhov A.V. et al. Relative stabilities of M/NHC complexes (M = Ni, Pd, Pt) against R–NHC, X–NHC and X–X couplings in M(0)/M(II) and M(II)/M(IV) catalytic cycles: a theoretical study Dalton Trans., 2019, 48, p. 17052-17062 (doi: 10.1039/C9DT03266E).