Для того, чтобы химические реакции протекали с приемлемой скоростью и давали нужные продукты, часто требуется катализатор. Для химической промышленности и фармацевтического производства нужны катализаторы, которые не только обеспечивают высокую скорость реакции, но и достаточно стабильны, т. е. не разрушаются в процессе катализа. Во многом этим требованиям отвечают катализаторы последнего поколения, так называемые комплексы металлов с N-гетероциклическими карбенами. Исследования этих катализаторов активно ведутся с начала 2000‑х годов.

Каждый год химические журналы публикуют несколько тысяч научных работ об этих катализаторах. Например, только в 2018 году опубликовано почти 4.5 тысячи статей на эту тему!

Чем же эти катализаторы столь привлекательны для химиков?

Во-первых, они действительно проявляют очень высокую активность и заставляют идти реакции, с которыми не справляются другие типы катализаторов. Во-вторых, они более безопасны для человека и окружающей среды, чем катализаторы предыдущего поколения, которые содержали фосфины – весьма ядовитые вещества. И, в-третьих, эти катализаторы – одни из самых стабильных. N-гетероциклические карбены, так называемые лиганды, образуют очень прочные химические связи с большинством металлов. Считается, что высокая прочность связи металл-лиганд должна обеспечивать катализатору большую стабильность. Кроме того, структуру этих лигандов можно легко модифицировать и, тем самым, «настраивать» свойства катализатора под нужную реакцию.

Однако в последние годы стало появляться все больше сообщений о том, что несмотря на высокую прочность связи металл-лиганд, эти катализаторы, к сожалению, довольно быстро разрушаются во время катализа. Разрушение катализатора ведет не только к уменьшению скорости реакции, но и к образованию нежелательных продуктов. А это часто представляет серьезную проблему для химического производства.

Как и почему происходит разрушение катализатора? А главное, как предотвратить этот нежелательный процесс?

В выполненном проекте даны ответы не только на вопросы о причинах распада катализаторов, но и найдены пути решения проблемы.

В проекте изучено поведения палладиевых и никелевых катализаторов во время их работы при катализе различных реакций. В результате были открыты две новые реакции, которые часто вносят основной вклад в распад катализаторов имеют важное практическое значение для металлокомплексного катализа. Оказалось, что разрушение катализаторов вызывают основания – реагенты, которые повсеместно применяются в каталитических системах. Одна из этих реакций происходит под действием щелочей и получила название "O-NHC coupling". Статья об этой реакции опубликована научным коллективом проекта в весьма престижном международном журнале Chemical Science в 2018 году. Другая реакция происходит под действием алифатических аминов, которые очень часто применяются как основные или вспомогательные реагенты.

Обнаружение новых реакций стало возможным во многом благодаря междисциплинарному характеру проекта, который включал исследования на стыке органической и неорганической химии, гомогенного и гетерогенного катализа. При разрушении металлокомплексных катализаторов образуются активные наночастицы металлов, которые сами могут катализировать химические реакции. Исследование столь сложных систем требует применения специальных методов. При работе над проектом было обнаружено, что широко применяемый для изучения таких систем метод под названием «ртутный тест» некорректен и часто приводит к ошибочным выводам. Этот важный результат проекта был опубликован в очень престижном журнале ACS Catalysis в 2019 г.

Можно ли предотвратить распад катализаторов, если основания — реагенты, которые его вызывают, применяются почти в каждой каталитической реакции?
В проекте удалось найти решение, которое позволило если уж не полностью устранить вредное воздействие оснований, то хотя бы существенно его замедлить. В результате экспериментов были получены никелевые и палладиевые катализаторы с лигандами нового типа. Эти катализаторы содержат специальные группы, которые приобретают отрицательный заряд в присутствии сильных оснований. Оказалось, что отрицательный заряд приводит к значительному увеличению прочности химической связи между металлом и лигандом. После ионизации лигандов нежелательные реакции распада сильно замедляются и катализаторы становятся стабильными. На практике это позволяет использовать примерно в десять раз меньше катализатора, чем раньше, либо использовать катализатор многократно. А это существенно удешевляет химическое и фармацевтическое производство, поскольку палладий сейчас дороже золота.
Высокая эффективность новых катализаторов доказана на практике. С помощью созданных катализаторов в проекте разработаны способы получения важных химических реактивов, биологически активных веществ, и даже лекарства от кашля.

Наиболее важные результаты проекта.

2016-2017гг.

— C применением квантовохимических методов выполнен анализ влияния степени окисления металла и лигандного окружения на устойчивость комплексов Pd/NHC и Ni/NHC к распаду путем гетеролитической диссоциации связи металл-NHC и посредством реакций восстановительного элиминирования (R-NHC сочетание). Показано, что в каталитических системах более вероятен распад комплексов по пути R-NHC сочетания (энергетические барьеры от 0.4 до 31 ккал/моль), чем посредством диссоциации (энергии диссоциации связи M-NHC от 43 до 73 ккал/моль). В целом, комплексы Pd0 менее устойчивы распаду путем диссоциации, чем комплексы Pd(II) (на 7-20 ккал/моль более стабильны), тогда как энергия диссоциации связи Ni-NHC мало зависит от степени окисления никеля. Склонность комплексов Ni(IV) и Pd(IV) к восстановительному элиминированию NHC лигандов существенно выше, чем комплексов Ni(II) и Pd(II). В зависимости от природы R и солигандов, энергетический барьер распада комплексов Pd(IV)/NHC и Ni(IV)/NHC путем R-NHC сочетания составляет 11-31 ккал/моль и 0.4-15.3 ккал/моль, соответственно. Это говорит о малой вероятности механизмов молекулярного Ni/NHС и Pd/NHC катализа, включающих интермедиаты Ni(IV)/NHC и Pd(IV)/NHC, для обычных комплексов, не стабилизированных хелатированием или другими методами.

— Определены природа активных центров и пути деактивации Pd/NHC и Ni/NHC катализаторов в ряде важнейших реакций образования связей С-С. Установлено, что в Pd/NHC катализируемых реакциях Мизороки-Хека и Сузуки-Мияуры с участием арилиодидов и арилбромидов катализ осуществляется преимущественно продуктами распада комплексов с расщеплением связи Pd-NHC («NHC-free» катализ), тогда как в реакциях С-Н арилирования кетонов и гетероароматических соединений реализуется, преимущественно, молекулярный Pd/NHC катализ. В Ni/NHC катализируемой реакции Сузуки-Мияуры также реализуется молекулярный Ni/NHC катализ. Эти результаты говорят о необходимости использования принципиально разных подходов к выбору катализаторов. Стабилизация связи металл-NHC и варьирование электронных и стерических характеристик NHC-лигандов целесообразны в реакциях, протекающих посредством молекулярного M/NHC-катализа, тогда как в реакциях Мизороки-Хека и Сузуки-Мияуры с участием арилиодидов и арилбромидов более важна стабилизация наночастиц и регулирование скорости высвобождения NHC-free форм палладия. При молекулярном M/NHC катализе основной вклад в деактивацию катализаторов оказывают реакции восстановительного элиминирования NHC-лигандов: R-NHC сочетание, O-NHC сочетание (в присутствии кислородсодержащих оснований), а также H-NHC сочетание. При NHC-free катализе одной из важнейших причин деактивации является агломерация наночастиц металла.

2017-2018гг.

— Найдена новая окислительно-восстановительная реакция распада комплексов PdII/NHC и NiII/NHC под действием гидроксидов и алкоголятов щелочных металлов, названная реакцией O-NHC сочетания. В этой реакции NHC-лиганды восстанавливают катионы M(II) до M0 и образуют азол-2(5)-оны. В реакциях Сузуки-Мияуры, СН-арилирования кетонов и гетероароматических соединений, которые проводятся в присутствии гидроксидов или алкоголятов щелочных металлов, O-NHC сочетание вносит существенный вклад в деградацию M/NHC катализаторов.

— Найдена новая реакция восстановительного расщепления комплексов Pd(II)/NHC алифатическими аминами, приводящая к образованию азолиевых солей [NHC-H]+X— и металлического палладия. В реакцию вступают алифатические амины, способные выступать в роли доноров гидрид-ионов по механизму бета-гидридного переноса. Ключевыми интермедиатами являются гидридные комплексы (NHC)Pd(H)XL, претерпевающие восстановительное элиминирование лигандов NHC и Н. Третичные алифатические амины, обычно используемые в качестве мягких оснований во многих каталитических системах, наиболее активны в этой реакции. Предложен метод активации молекулярного Pd/NHC катализа с использованием вторичных или первичных алифатических аминов в качестве восстановителей Pd(II) до Pd(0) в сочетании с сильными основаниями, позволяющий предотвратить расщепление связи Pd-NHC. Роль сильного основания заключается в депротонировании промежуточных аминокомплексов и гидридных комплексов, что позволяет ускорить бета-гидридный перенос от амина и подавить нежелательную реакцию H-NHC сочетания гидридных интермедиатов (NHC)Pd(H)XL.

— Найдена новая реакция окислительно-восстановительного трансметаллирования комплексов M(II)/NHC (M = Pd, Ni, и др. металлы) металлической ртутью, приводящая к образованию комплексов Hg(II)/NHC и амальгам металлов. Обоснована общая недостоверность ртутного теста как экспресс-метода идентификации природы активных центров в металл-катализируемых реакциях.

— Разработана новая эффективная каталитическая система на основе легкодоступных комплексов Ni(NHC)2X2 для синтеза диарилов из арилгалогенидов и бороновых кислот по реакции Сузуки-Мияуры. Каталитическая система обеспечивает высокие выходы целевых продуктов даже при использовании деактивированных арилхлоридов.

2018-2019гг.

— Разработаны методы получения новых NHC-лигандов имидазольного и триазольного ряда, содержащих RNH-заместители, способные к ионизации в результате депротонирования в присутствии сильных оснований. Установлено, что комплексы Pd с этими лигандами проявляют повышенную устойчивость к реакции O-NHC сочетания. Путем скрининга найдены комплексы Pd/NHC, проявляющие высокую активность и стабильность каталитических свойств в реакциях СН-арилирования. Разработаны новые высокоэффективные каталитические системы для реакций С-Н арилирования кетонов и гетероароматических соединений на основе нового комплекса трет-Bu-NH-IPrPEPPSI, позволяющие снизить загрузки палладия до 0.1-0.5 мольн.%.

— Разработаны новые эффективные способы получения ароматических и гетероароматических веществ, применяемых в качестве реагентов в органическом синтезе, а также биологически активных веществ, на основе Pd/NHC-катализируемого СН-арилирования кетонов и гетероароматических соединений. Предложен способ получения противокашлевого средства — бромида бибензония (Bibenzonium bromide), включающий в качестве ключевой стадии синтеза СH-арилирование при катализе комплексом трет-Bu-NH-IPrPEPPSI.

Таким образом, в результате выполнения проекта получены новые фундаментальные знания о химизме процессов деградации и взаимосвязях "структура-активность-стабильность" комплексов Pd/NHC и Ni/NHC. Предложены новые принципы целенаправленной активации «наноразмерного», либо молекулярного катализа в системах на основе комплексов Pd/NHC с применением алифатических аминов в качестве активаторов. Разработаны новые, простые и эффективные Ni/NHC катализаторы реакции Сузуки-Мияуры, а также высокоактивные и стабильные Pd/NHC катализаторы реакций СH-арилирования в высокоосновных средах.

Основные публикации по результатам выполнения проекта:

1) Chernyshev V.M. et al. Pd and Pt Catalyst Poisoning in the Study of Reaction Mechanisms: What Does the Mercury Test Mean for Catalysis? ACS Catal., 2019, p. 2984 (doi: 10.1021/acscatal.8b03683).

2) Chernyshev V.M. et al. Revealing the unusual role of bases in activation/deactivation of catalytic systems: O–NHC coupling in M/NHC catalysis Chemical Science., 2018, p. 5564 (doi: 10.1039/C8SC01353E).

3) Khazipov O.A. et al. Fast and Slow Release of Catalytically Active Species in Metal/NHC Systems Induced by Aliphatic Amines Organometallics, 2018, p. 1483 (doi: 10.1021/acs.organomet.8b00124).

4) Astakhov A.V. A New Mode of Operation of Pd-NHC Systems Studied in a Catalytic Mizoroki–Heck Reaction Organometallics, 2017, p. 1981 (doi: 10.1021/acs.organomet.7b00184).

5) Khazipov O.A. et al. Preventing Pd-NHC bond cleavage and switching from nano-scale to molecular catalytic systems: amines and temperature as catalyst activators Catalysis Science & Technology, 2019 Accepted Manuscript (doi: 10.1039/C9CY02041A).

6) Shevchenko M. A. et al. Palladium-catalyzed synthesis of pyrimido[5',4':3,4]pyrrolo[1,2-f]phenanthridine-12,14(11H,13H)-diones and related compounds Russ. Chem. Bull., 2018, Iss. 9, P. 1684 (doi: 10.1007/s11172-018-2277-2).

7) Солиев С.Б. и др. Комплексы никеля(II) с N-гетероциклическими карбенами — эффективные катализаторы реакции Сузуки-Мияуры Изв. АН. Сер. хим., 2020, в печати