Аннотация
Этот проект направлен на решение проблемы селективного синтеза функционализированных производных 1,2,4-триазолов с использованием новых металлокомплексных катализаторов для получения биологически активных соединений и их аналогов, применяющихся в производстве фармацевтических препаратов и средств защиты растений. Проблема селективного синтеза функционализированных производных 1,2,4-триазолов и их конденсированных производных обусловлена наличием в этих гетероциклических системах типичных и не типичных реакционных центров. Типичными реакциями азолов и их производных могут быть реакции нуклеофильного замещения по атомам азота. Реакционная способность в условиях таких реакций будет обусловлена распределением электронной плотности в исследуемых молекулах и будет направляться по наиболее нуклеофильному или электрофильному центру. Активацию не типичных реакционных центров можно осуществить в условиях металлокомплексного катализа, селективность таких реакций будет обусловлена наличием направляющих групп, устойчивостью интермедиатов, содержащих координированный металл, а также природой активных каталитических центров и механизмом катализа. Другой важной проблемой селективного синтеза в условиях металлокомплексного катализа является способность металлокомплексов разрушаться в процессе каталитических реакций, что приводит к деактивации каталитических систем, вынуждает использовать повышенные загрузки катализаторов и может способствовать снижению селективности реакции. До настоящего времени системные исследования селективной функционализации 1,2,4-триазолов и их поликонденсированных производных в условиях металлокомплексоного катализа реакций образования связей углерод-углерод и углерод-гетероатом (C-S, C-O, C-N и др.) не проводились. В настоящем проекте планируется выполнить систематическое исследование реакционной способности 1,2,4-триазолов и их конденсированных производных в условиях типичных реакций не каталитического замещения (алкилирование, арилирование, ацилирование и др.) и каталитических реакций образования связей С-С и С-гетероатом. Значительное внимание будет уделяться катализаторам на основе комплексов переходных металлов с N-гетероциклическими карбенами (M/NHC, M = Pd, Ni, Pt, Cu, Ru и др.), которые характеризуются высокой устойчивостью и широкими возможностями варьировать заместители в NHC-лиганде. Планируется разработать новые высокоактивные и стабильные M/NHC катализаторы, а также изучить влияние распада комплексов M/NHC в каталитических реакциях на селективность реакции функционализации полиазотистых гетероциклов. Результаты проекта будут иметь существенное значение для развития методов синтеза полиазотистых гетероциклов, которые представляют интерес для электроники, фармацевтики, химических средств защиты растений и животных, на основе металл-катализируемых реакций.

Ожидаемые результаты
Ожидается достижение следующих основных результатов: 1. Будут получены новые фундаментальные знания о реакционной способности модельных 1,2,4-триазолов и их конденсированных производных в условиях типичных каталитических реакций образования связи С-С и С-гетероатом, о природе активных центров, механизмах катализа и деактивации металлокомплексного катализатора. Будут установлены основные факторы в структуре комплексов M/NHC, определяющие их активность и стабильность в процессе катализа реакций функционализации полиазотистых гетероциклов. 2. Будут разработаны новые методы стабилизации комплексов М/NHC, позволяющие обеспечить высокую активность и стабильность каталитических систем в типичных реакциях функционализации полиазотистых гетероциклов с образованием связей С-С и С-гетероатом. Будут созданы новые высокоактивные и стабильные катализаторы для осуществления селективной функционализации 1,2,4-триазолов и других полазотистых гетероциклов. 3. Будут разработанны новые методов и подходы для селективной функционализации 1,2,4-триазолов и их конденсированных производных с применением разработанных M/NHC комплексов и др. катализаторов. 4. Будут разработаны новые эффективные методы синтеза ряда практически значимых соединений, содержащих 1,2,4-триазольный фрагмент, применяющихся в медицинской практике, либо обладают выраженной биологической активностью. Ожидаемые результаты имеют важное значение для развития методологии синтеза органических веществ на основе металл-катализируемых реакций функционализации азотистых гетероциклов. Планируемые результаты расширяют современные представления о механизмах металл-катализируемых реакций образования связи С-С и С-гетероатом, открывают новые возможности для развития медицинской химии и создания эффективных технологических процессов производства лекарств и других практически ценных органических веществ. Планируемые результаты отвечают мировому уровню исследований в области органического синтеза и металлокомплексного катализа. По результатам исследований должно быть опубликовано не менее 5 статей в журналах, индексируемых системами Web of Science и Scopus, включая не менее 1 статьи в высокорейтинговых журналах Q1, будут выполнены доклады на международных и российских научных конференциях.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Разработаны новые и усовершенствованы известные методы получения производных 1,2,4-триазолов, содержащих различные функциональные группы при атомах С3 и С5 триазольного ядра. Разработаны подходы к синтезу 1,2,4-триазолиевых солей, содержащих в структуре способную к ионизации RNH-группу. Осуществлен синтез металлокомплексов различного строения. Предложен метод однореакторного синтеза «протонных» комплексов Pd и Ni, содержащих 1,2,4-триазолиевые и фосфиновые лиганды. Изучена реакционная способность модельных 1,2,4-триазолов и выявлены основные закономерности, отражающие взаимосвязь используемых металлокомплексных катализаторов на активность и селективность в реакциях образования связей С-С и С-гетероатом. Установлено, что Pd-катализируемое СН-арилирование N1-замещенных 1,2,4-триазолов протекает селективно по атому С5 триазольного ядра и может реализоваться по двум типам механизмов - CMD (при использовании фосфиновых лигандов) или окислительное присоединение 1,2,4-триазола по связи С-Н (при использовании Pd/NHC). Исследована реакционная способность С-амино-1,2,4-триазолов в реакции Бухвальда-Хартвига. Установлено, что реакция протекает селективно по NH2-группе, а реакционная способность С-амино-1,2,4-триазолов увеличивается в ряду 5NH2(заместитель в положении 4)<5NH2(заместитель в положении 1)<3NH2. Выявлено, что наибольшую активность в реакциях арилирования 1,2,4-триазолов и проявляют Pd/NHC комплексы с объемными NHC-лигандами (например, IPr*OMe) в сочетании с t-BuOK и восстановителем Pd(II) до Pd(0) - 1,1,2,2-тетрафенилэтан-1,2-диолом (TPEDO). С использованием полученных данных, разработана эффективная каталитическая система для селективного арилирования С-амино-1,2,4-триазолов с загрузкой Pd от 0.3 мольн%. Исследована реакционная способность С-галоген-1,2,4-триазолов в реакциях Бухвальда-Хартвига и Сузуки-Мияуры. Установлено, что при использовании в реакции Бухвальда-Хартвига алифатических аминов, способных к β-гидридному элиминированию, протекала преимущественно побочная реакция дегалогенирования 1,2,4-триазолов. В кросс-сочетании Сузуки-Мияуры С-галоген-1,2,4-триазолы проявляют низкую, либо умеренную активность. Наилучшие результаты в обеих реакциях получены при использовании Pd/NHC комплексов с объемными NHC-лигандами (например, IPr или IPr*OMe). Исследована возможность арилирования арилборными кислотами С-амино-1,2,4-триазолов (реакция Чана-Лама). Установлено, что 1,2,4-триазолиевые субстраты обладают высокой реакционной способностью даже в мягких условиях синтеза, а наибольшую каталитическую активность проявляют соединения меди и никеля. Добавление N-донорных лигандов приводит к увеличению активности каталитической системы на основе Ni, в то время как для Cu-катализируемой реакции использование координирующихся лигандов ингибирует реакцию. Комплексы Cu/NHC и Ni/NHC проявляют низкую активность. Выявлена новая реакция 3-SR-замещенных 1,2.4-триазолиевых солей с ароматическими аминами, приводящая к образованию соответствующих 3-ArNH-1,2,4-триазолов. Установлено, что наибольшую активность в реакции AlkS-замещенных азолиевых солей с ArNH2 проявляют комплексы Ni/NHC, содержащие один NHC-лиганд, в то время как бис-NHC комплексы никеля малоактивны.

Публикации

1. Астахов А.В., Черненко А.Ю., Кутырев В.В., Ранний Г.С., Миняев М.Е., Чернышев В.М., Анаников В.П. Selective Buchwald-Hartwig arylation of C-amino-1,2,4-triazoles and other coordinating aminoheterocycles enabled by bulky NHC ligands and TPEDO activator Inorganic Chemistry Frontiers, Inorg. Chem. Front., 2023 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1039/D2QI01832B


Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В ходе реализации второго года настоящего проекта осуществлен синтез новых 1,2,4-триазолиевых солей, содержащих способную к ионизации RNH-группу, а также способные к хелатированию арилкарбоксамидометильные или карбоксиметильные группы. Выполнен синтез новых комплексов M/NHC (M=Pd, Ni, Ru) с использованием полученных пролигандов. Исследована возможность ионизации полученных комплексов в присутствии сильных оснований и их стабильность. Показано, что новые комплексы Pd/NHC, содержащие N-арилкарбоксамидометильную группу, склонны к хелатированию этой группы с атомом палладия за счет депротонирования амидного азота с замещением галогенидного солиганда, и обменом второго галогенидного солиганда на гидроксил ион с элиминированием пиридинового солиганда. Проведены исследования каталитических свойств новых M/NHC комплексов в реакциях образования связей С-С и С-гетероатом. Показано, что введение функциональных групп, а именно способной к ионизации RNH-группы или арилкарбоксамидометильных или карбоксиметильных групп, оказывает существенное влияние на активность каталитических систем и может способствовать существенному росту активности катализатора, в том числе в реакциях с участием малоактивных арилхлоридов. Исследована возможность применения новых Ru/NHC с лигандами нитронового типа, содержащих хелатные арилкарбоксамидометильные или карбоксиметильные группы в реакциях трансферного гидрирования кетонов и СН-активации гетероциклических соединений. Осуществлена оптимизация методик проведения каталитических реакций образования связей С-С и С-гетероатом в результате которой выявлено, что при участии 1,2.4-триазолов в качестве реагентов наибольший вклад на активность катализатора вносит стерическая нагруженность NHC-лигандов. С использованием разработанных в ходе реализации проекта каталитических систем осуществлен синтез практически значимых соединений, в том числе производных 1,2,4-триазолов, применяющихся или имеющих перспективу применения на практике в качестве фармацевтических препаратов.



Публикации

1. Астахов А.В., Черненко А.Ю., Кутырев В.В., Чернышев В. М. С(5)-H арилирование 1-замещенных 1,2,4-триазолов арилгалогенидами в условиях Pd/NHC-катализа Известия Академии Наук. Серия химическая, - (год публикации - 2024)


2. Черненко А.Ю., Байдикова В.А., Миняев М.Е., Чернышев В.М. Аналоги нитрона, содержащие N-арилкарбоксамидометильную группу, и комплексы Pd/NHC на их основе: синтез и каталитическая активность в реакции Сузуки-Мияуры Известия Академии Наук. Серия Химическая, - (год публикации - 2024)


3. Черненко А.Ю., Шепеленко К.Е., Миняев М.Е., Чернышев В.М. Novel ruthenium(II) complexes with chelating 1,2,4-triazole NHC ligands and their catalytic activity in the transfer hydrogenation of ketones Mendeleev Communications, - (год публикации - 2024)


Возможность практического использования результатов
В рамках выполнения настоящего проекта, с использованием M/NHC катализа разработаны новые эффективные методы синтеза практически значимых соединений, которые применяются, либо имеют перспективу для применения в фармацевтической и др. отраслях. В частности, осуществлен синтез соединений на основе 1,2,4-триазола, имеющих потенциал для использования в качестве ингибиторов MetAP-2 в лечении рака. С использованием разработанной каталитической системы синтезированы ключевые интермедиаты для получения противораковых препаратов, находящихся на стадии клинических испытаний JNJ-7706621 и K00546, а также экспериментального модулятора альфа-никотиновых рецепторов JNJ-39393406. Выполнен синтез часто используемого в фармацевтике противовоспалительного препарата «Диклофенак».